ในปีพุทธศักราช 2127 การประกาศเอกราชที่เมืองแครง ทำให้พระเจ้านันทบุเรงแห่งพม่าเกิดความประหวั่นพรั่นพรึงว่า อยุธยาในฐานะประเทศราชในขณะนั้นทำการเยี่ยงนี้อาจเป็นชนวนให้ประเทศราชอื่นๆ ตั้งตัวกระด้างกระเดื่องตาม แต่ด้วยติดศึกอังวะ จึงส่งเพียงพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่เข้าประชิดกรุงศรีอยุธยา

กิตติศัพท์การชนะศึกของสมเด็จพระนเรศหลายครั้งหลายคราระบือไกลถึงแผ่นดินละแวก เจ้ากรุงละแวกมิได้ทอดธุระ ได้ลอบส่งจารชนชาวจีนฝีมือกล้านามว่า “จีนจันตุ” มาลอบสืบความ ที่กรุงศรีอยุธยาแต่ถูกจับพิรุธได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวี แต่พระยาจีนจันตุหนีรอดได้ เมื่อเจ้ากรุงละแวกได้ทราบกิตติศัพท์การณรงค์ของพระนเรศจึงเปลี่ยนพระทัยหันมาสานไมตรีกับอยุธยา และส่งพระศรีสุพรรณราชาธิราชผู้อนุชามาช่วยอยุธยาทำศึกหงสา หากแต่พระศรีสุพรรณผู้นี้ต่างจากเจ้ากรุงละแวกเพราะหาใคร่พอใจผูกมิตรด้วยอยุธยา การได้พระศรีสุพรรณมาเป็นสหายศึกจึงประหนึ่งอยุธยาได้มาซึ่งหอกข้างแคร่

ครั้งนั้นพม่ารามัญยกเข้ามาเป็นศึกกระหนาบถึง 2 ทาง ทัพพระยาพะสิมยกเข้ามาทาง ด่านพระเจดีย์สามองค์ เลยล่วงเข้ามาถึงแดนสุพรรณบุรี ส่วนพระเจ้าเชียงใหม่-นรธาเมงสอ มาจากทางเหนือ นำทัพบุกลงมาตั้งค่ายถึงบ้านสระเกศ แขวงเมืองอ่างทอง พระนเรศวรและกองทัพของพระองค์ได้วางแผนในการแยกสายเข้าตีทัพของพม่านั้นโดย แข่งกับเวลา หากช้าไปอยุธยาอาจแตกพ่ายก็เป็นได้ นอกจากนี้ยังมีศึกรักระหว่างรบของคนสี่คน คือ พระราชมนู เลอขิ่น เสือหาญฟ้า และรัตนาวดี รวมถึงสถานะของพระสุพรรณกัลยาที่อาจต้องเป็นบาทบริจาริกาของพระเจ้านันทบุเรง ผู้ราชบุตรแห่งพระเจ้าบุเรงนองอดีตสวามีอีกด้วย

กองทัพพระยาพสิมยกเข้ามาถึงเมืองกาญจนบุรี (ถึงก่อนทัพเจ้าเมืองเชียงใหม่) สมเด็จพระนเรศวรทรงให้พระยาจักรียกทัพเรือไปยิงปืนใหญ่ดักข้าศึกแถว ๆ เมืองสุพรรณบุรี ทัพพม่าถูกปืนใหญ่แตกพ่ายหนีไป ต่อมาสมเด็จพระนเรศวรกับพระเอกาทศรถยกทัพไปถึงตำบลป่าโมก ก็พบกับกองทัพพม่าซึ่งลงมาเที่ยวรังแกราษฎรทางเมืองวิเศษชัยชาญ จึงได้เข้าโจมตีจนทัพพม่าล่าถอยไป พระเจ้าเชียงใหม่จึงจัดกองทัพยกลงมาอีก สมเด็จพระนเรศวรจึงดำรัสสั่งให้พระราชมนูคุมกองทัพขึ้นไปลาดตระเวนดูก่อน กองทัพพระราชมนูไปปะทะกับพม่าที่บ้านบางแก้ว สมเด็จพระนเรศวรเสด็จขึ้นไปถึงบ้านแห จึงมีดำรัสให้ข้าหลวงขึ้นไปสั่งพระราชมนูให้ทำเป็นล่าทัพกลับถอยลงมา แล้วพระองค์กับพระอนุชาก็รุกไล่ตีทัพพม่าแตกพ่ายทั้งทัพหน้าและทัพหลวงจนถึงค่ายที่ตั้งทัพของพระเจ้าเชียงใหม่ที่บ้านสระเกษ ทัพของพระเจ้าเชียงใหม่จึงแตกกระจัดกระจายไป

เมื่อได้ค่ายที่บ้านสระเกศแล้วสมเด็จพระนเรศวรทรงติดตามพระเจ้าเชียงใหม่ขึ้นไปถึงนครสวรรค์ ทรงทราบข่าวว่าพระเจ้าเชียงใหม่นี้หนีไปอาศัยอยู่กับพระมหาอุปราชาที่เมืองกำแพงเพชรแล้ว หากติดตามไปอาจเสียทีพระมหาอุปราชาได้ จึงได้วางกำลังส่วนหนึ่งเป็นหน่วยลาดตระเวนเอาไว้ที่เมืองนครสวรรค์ แล้วยกทัพเสด็จกลับพระนคร